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行業新聞

全身麻醉致老齡化大腦神經毒性和機制的研究進展

發布日期:2017-08-16 09:29:48

老齡化大腦處于脆弱期,易受麻醉方式、麻醉藥物、手術創傷、血流動力學和術后疼痛等因素的影響而產生術后精神、人格、社交活動及認知能力的變化。這些變化包括以術后早期認知功能出現急性、短暫性和波動性改變為特征的術后譫妄(postoperative delirium,POD)和術后相對遠期認知功能出現的慢性、變化甚微、需要通過認知功能測定才能診斷的術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)。老齡化大腦術后認知功能改變的機制尚不清楚,在2016年中華醫學會第24次全國麻醉學術年會上,8位該領域資深(或知名)專家就"全身麻醉致老齡化大腦神經毒性和機制的研究進展"進行了討論,現就有關專家的觀點和近年有關的研究進展進行評述。

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1.老齡化大腦的易感性

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動物研究結果表明,老齡化大腦比成年大腦更易受到麻醉藥物或手術因素的影響,從而可能更易產生認知功能障礙,異氟醚和一氧化二氮麻醉后,與6月齡大鼠比較,18月齡老年大鼠更易對麻醉前所學習的空間記憶內容產生記憶缺失。相比之下,在上述相同麻醉或七氟醚麻醉的條件下,成年和老年動物對新的空間記憶力均未受損,表明麻醉藥物對神經生理學不同階段的記憶鞏固和獲取過程有差異性影響。臨床試驗結果表明,60歲以上非心臟手術老年患者出院時POCD發生率為41.4%,術后3個月POCD發生率為12.7%,中年患者分別為30.4%和5.6%,表明相比中年患者,老年患者的大腦更易受到麻醉和手術因素的影響。老年患者大腦易感性可能與腦血流量降低、神經細胞進行性減少、突觸數目減少、神經遞質改變等因素有關。

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2.全身麻醉與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)

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AD是隱匿性發病老年癡呆,是一種以進行性認知障礙和記憶損害為主的中樞神經系統退行性疾病,初期表現為輕度記憶缺失,與POCD相似。全身麻醉是POCD的潛在危險因素,所以部分學者推測全身麻醉和AD之間有一定關系。麻醉和手術因素可能使POCD最終轉化為AD,促進或加速AD的發生。異氟醚可激活caspase-3并引起小鼠腦內β淀粉樣蛋白的聚集,表明麻醉藥物可誘發與AD發病機制相同的病理過程,可能與揮發性麻醉藥激活半胱天冬酶活化誘導β位點APP轉化酶1(β-分泌酶)和γ-分泌酶表達上調有關,β-分泌酶和γ-分泌酶參與β淀粉樣蛋白的生成。麻醉也可在生理體溫條件下誘導tau蛋白磷酸化,單次使用麻醉藥可導致暫時磷酸化,重復使用可使tau蛋白長期磷酸化。麻醉藥物對tau蛋白磷酸化的影響在Mapt突變的轉基因小鼠品系中加重,且依賴于半胱天冬酶活性增加和β淀粉樣蛋白的聚集,而這些變化恰恰是AD患者的特征性病理改變。但在人淀粉樣前體蛋白過表達的Tg2576轉基因小鼠的研究中發現,12月齡轉基因小鼠異氟醚麻醉后認知功能未進一步惡化,但對非轉基因小鼠可誘發認知功能障礙,可能與轉基因小鼠的認知功能已經受損有關。異位β淀粉樣蛋白過表達的轉基因APP23小鼠異氟醚麻醉后,學習和探索能力反而得到改善。而這些研究結果不能證明麻醉藥物引起AD動物的認知功能障礙。

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臨床研究結果表明,全身麻醉手術治療的患者,特別是多次全身麻醉的患者術后癡呆的風險增加。全身麻醉下行冠狀動脈旁路移植術患者術后1周,腦脊液tau和淀粉樣蛋白β1-42水平升高,盡管術后6個月淀粉樣蛋白β1-42水平下降,但tau蛋白水平仍然升高。在行特發性腦脊液鼻漏校正術的患者中,術后48 h內,腦脊液總tau和磷酸化tau蛋白水平逐漸增加。但也有研究認為全身麻醉與老年患者的癡呆或AD無關。這些臨床研究結果不一致,可能需要大樣本研究進一步驗證。目前關于全身麻醉是否是AD危險因素的流行病學證據,尚不足以證明兩者的關聯性。2015年一些麻醉藥理和AD專家發表共識,指出"現有的人類研究無法確定麻醉和AD的關系,因為這種研究受原發疾病、癡呆和手術等獨立危險因素的影響"。

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3.麻醉暴露與神經炎癥

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當手術創傷等外周傷害性刺激導致炎癥反應發生時,炎癥因子通過各種途徑進入腦組織,激活小膠質細胞和星形膠質細胞等神經膠質細胞,從而產生一系列免疫反應,引起中樞擴大的炎癥反應和認知功能障礙。中樞炎癥反應可引起神經元變性死亡、突觸可塑性受到損害、突觸蛋白表達下調,這些可能是導致認知功能損害的重要病理生理基礎。麻醉藥物,特別是揮發性麻醉藥物,可直接誘發中樞神經系統炎癥反應。研究表明,異氟醚麻醉導致中樞神經系統中促炎因子TNF、IL-6和IL-1β水平增加,并且在AD轉基因小鼠中,這些促炎因子增加得更明顯。炎癥因子IL-1β可使γ-氨基丁酸A型(gamma-aminobutyric acid type A,GABAA)受體介導的信號傳導通路激活,而該通路的激活使神經細胞對全麻藥物的敏感性增加。七氟醚和異氟醚可上調促炎因子在神經元和小膠質細胞中的表達,但丙泊酚卻可減輕揮發性麻醉藥物誘發的炎癥反應。

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中樞神經炎癥反應可能是POCD的重要機制,針對炎癥反應進行預防和治療POCD主要包括兩方面:一是通過抑制外周炎性反應減輕中樞炎癥反應;另一途徑是直接抑制中樞炎癥反應。常見的是阻斷炎癥信號通路的不同環節。在老年大鼠中,全身麻醉誘導的IL-1β表達上調可激活NF-κB信號通路,應用抑制劑阻斷NF-κB途徑,阻斷下游促炎因子(如IL-1β)的轉錄,抑制炎癥反應,從而緩解認知功能障礙。二甲胺四環素預處理老年小鼠,可抑制異氟醚和手術誘發的TNF-α、IL-1β、干擾素γ表達,并且使抗炎因子IL-4和IL-10表達上調,抑制小膠質細胞的過度激活,改善學習記憶能力。所以,抑制中樞神經炎癥反應可能是未來POCD防治的重要靶點。

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4.α5GABAA受體和認知功能障礙

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麻醉藥物是如何作用于中樞神經系統并產生意識喪失、短暫失憶和阻斷痛覺等現象,其藥理機制目前尚不完全清楚,在眾多學說中,網絡調控學說已成為主流觀點,不同的麻醉藥物作用于不同的神經環路節點,影響意識形成和記憶進程。目前有研究表明,麻醉藥物作用的神經受體也是導致記憶缺陷的分子機制之一,其中,抑制性GABA A受體受到越來越多的關注。GABA A受體的亞型所包含的α5亞基受體(α5GABAA受體)的信號通路與認知功能缺陷相關,并且在麻醉期間的記憶阻斷部分是由于α5GABA A受體的活性增加,依托咪酯可使野生型小鼠海馬CA1區的長時程增強受到抑制,學習記憶能力受損,但對α5基因敲除的小鼠卻沒有影響,α5GABAA受體拮抗劑L-655,708預處理可逆轉α5GABAA受體誘導的長時程增強受到抑制和學習記憶能力受損,證明了α5GABAA在全身麻醉導致的相關學習記憶障礙中的作用。類似的情況也可以在揮發性麻醉藥中觀察到,麻醉之前,在成年小鼠使用L-655,708拮抗α5GABAA受體,可預防異氟醚麻醉后早期認知功能缺陷,說明異氟醚導致學習記憶障礙可能是通過α5GABA A受體發揮作用的。短時間使用麻醉藥物可使細胞表面的α5GABAA受體表達上調及活動持續增強,提示全身麻醉后永久記憶缺陷的潛在分子機制。

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5.能量代謝異常

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中樞神經系統具有高代謝、高耗能特征,所需能量用于維持電生理功能和內環境穩定,這種高耗能使得大腦對能量供應和線粒體功能改變非常敏感,能量代謝和線粒體功能障礙與神經退行性病變關系密切。麻醉藥物是否會影響神經細胞的代謝,這些對代謝的影響會不會引起神經的退行性病變,進而損害學習記憶功能呢?近年來,有關麻醉藥物對神經細胞代謝影響的研究逐漸開展。有研究對丙泊酚麻醉后的海馬組織進行蛋白質組學分析,發現丙泊酚麻醉后不同時點內共發現59個差異表達蛋白質,主要集中于麻醉后24 h內,其中有27個蛋白質涉及能量代謝。吸入麻醉藥異氟醚的實驗中也出現了類似的結果,異氟醚麻醉使POCD老年大鼠21種蛋白質與正常老年大鼠表達有差異,其中6種蛋白質涉及能量產生,4種蛋白質涉及氧化應激,3種蛋白質涉及突觸可塑性,這些蛋白質涉及的生物學功能可能是麻醉后認知功能損害的分子基礎或是其繼發代償效應。在有關線粒體和能量代謝的研究中發現,揮發性麻醉藥異氟醚影響線粒體的功能,使線粒體通透性轉換孔開放,增加活性氧水平,降低線粒體膜電位水平,減少ATP產生,導致學習記憶能力受損,但是地氟醚沒有產生此影響。此外,七氟醚麻醉和手術可明顯降低大腦皮質ATP含量且增加活性氧水平,使學習記憶能力受損,使用環孢霉素A(抑制線粒體通透性轉換孔開放)干預后,活性氧的聚集未得到改善,但大腦皮質ATP含量增加,學習記憶功能得到改善。

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6.穩態失衡

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年齡的增長、麻醉或手術創傷刺激引起的鈣和中樞膽堿能系統穩態失衡也可能是POCD的機制。膽堿受體隨著年齡的增長而減少,中樞膽堿能系統功能逐漸減退,麻醉藥物可能通過抑制中樞神經系統內乙酰膽堿的轉運,從而對認知功能產生影響。吸人麻醉藥異氟醚可顯著抑制海馬組織乙酰膽堿的釋放,引起學習記憶功能發生變化,這些實驗說明對中樞膽堿能系統的影響可能是吸入麻醉藥引起認知功能障礙的機制之一。乙酰膽堿酯酶抑制劑或激動α7煙堿型乙酰膽堿受體均可抑制神經炎癥反應,緩解神經退行性病變,并且右美托咪定的抗神經炎癥作用也是通過α7煙堿型乙酰膽堿受體激活膽堿能抗炎通路來實現的。

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在生理條件下,Ca2+在細胞內不同的部位濃度不同,胞漿中Ca2+的濃度比內質網和線粒體低,Ca2+的穩態平衡在細胞存活中發揮了重要的作用,Ca2+穩態的失衡可能參與麻醉藥物誘導的神經細胞凋亡。研究表明,吸入麻醉藥激活ryanodine受體和InsP3受體(兩種Ca2+通道),且具有時間依賴性和劑量依賴性,使Ca2+從內質網異常釋放,胞漿中Ca2+的增加誘發神經細胞凋亡和自噬,凋亡和自噬相互作用可能最終決定了神經細胞的損傷程度。

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7.結語

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筆者在以上的論述中使用一些實驗室的數據去表明全身麻醉對大腦可能有長期的不良影響,盡管目前關于麻醉藥物對人類中樞神經系統功能的影響還是存在爭議,但這些實驗室工作為麻醉藥物導致老齡化神經系統結構和功能的改變及機制提供了堅實的生物學基礎。總之,這些實驗研究表明,與全麻藥物可快速誘導可逆的腦功能狀態這一傳統觀點相反,全身麻醉可能對中樞神經系統功能產生長期影響,未來除了繼續研究麻醉和手術的神經毒性外,還應該著手以下幾個方面的工作:(1)在關注POCD的同時,應該更多關注POD,研究如何建立能精確反映臨床POD的動物模型,優化檢測指標,探討觸發POD的機制和因素;(2)確定神經炎癥的作用和具體機制,繼續深入研究神經膠質細胞激活后如何引起神經元的損傷;(3)進一步明確能量代謝障礙在POD和POCD的角色,明確它是中樞神經試圖恢復自身能量代謝而進行自我調節,還是調節失敗后的結果;(4)開展關于麻醉對AD、POD、POCD影響的有效規模臨床試驗或調查,尋找更具有敏感性、特異性、無創的生物學標記物,應用腦功能成像技術研究發生POD或POCD的患者是否有影像學表現;(5)進一步評價其他因素如:術前疼痛易化、睡眠障礙或紊亂、環境改變等對POD或POCD的影響。

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來源:中華麻醉學雜志2017年第37卷第2期

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