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行業新聞

特發性肺纖維化急性加重的新認識

發布日期:2017-08-16 09:31:31

特發性肺纖維化(IPF)是一種病因不清,局限在肺臟的慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病,其組織學和(或)胸部高分辨率CT(HRCT)特征為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)。IPF臨床過程表現為多樣性,其中相當比例的患者可在相對穩定期間突然出現不可預測的急性加重,導致患者的急性呼吸衰竭,甚至死亡。2016年由Collard等眾多專家們組成的國際專題工作組,再次對近10年來發表的IPF急性加重相關文獻進行了復習,依據現有的研究證據,對IPF急性加重定義及診斷標準等相關問題提出了重要的修改建議。


一、關于IPF急性加重定義修改


雖然早在1993年日本學者Kondoh等首先提出了IPF急性加重的概念,但IPF急性加重一直未引起西方學者的注意和認同。2002年在IIP分類中,ATS/ERS的官方文件中首次使用急性加重(acute exacerbation)這一術語,直到2007年IPFnet專題工作報告發表,標志著多數臨床醫師和研究者對IPF急性加重的認同和重視。2007年IPFnet提出IPF急性加重定義為:在30 d內出現不明原因的病情急劇惡化,呼吸困難加重和肺功能下降,導致呼吸衰竭甚至死亡。近10年臨床及病理研究提示,IPF急性加重的特征性病理表現為(diffuse alveolar damage, DAD);而可識別原因如感染及吸入等均可導致DAD改變,并非特發性獨有;其次,將特發性和非特發性呼吸系統事件進行區分很少有臨床和生物學支持依據,與預后也沒有明顯關聯;因此,將IPF急性加重限定為特發性,似乎沒有必要。


2016年提出將IPF急性加重定義中的特發性"idiopathic"刪除,改為急性,呼吸系統癥狀明顯惡化,伴新出現的雙肺彌漫腺泡樣異常陰影。新的IPF急性加重定義主要依據組織病理特點,而非病因學。因為在臨床實踐中,IPF急性加重很少能獲得病理學診斷,重要的是臨床表現及影像學特點是否符合DAD,故新的定義強調是否出現DAD,而不是強調有無明確原因。修改后的IPF急性加重定義較前寬泛,包容,簡化了IPF急性加重診斷過程,降低有創性微生物學評估及病理診斷所帶來的風險,使臨床醫師和研究者在臨床實踐和臨床試驗中對IPF急性加重的診斷具有更好的可操作性,有利于今后針對IPF急性加重研究納入更多的IPF急性加重病例。


二、關于IPF急性加重發生率


近10年的臨床試驗報道IPF急性加重發生率差異較大,可能與研究人群的差異(如疾病的嚴重程度),使用的IPF急性加重定義,診斷標準,統計方法學等因素有關。在干擾素γ-1b和尼達尼布治療IPF臨床試驗中,IPF急性加重在安慰劑與對照組的1年發生率為6%~16%。但在另一項雙盲、安慰劑對照臨床試驗中,133和131例IPF患者分別接受乙酰半胱氨酸和安慰劑治療,IPF急性加重的1年發生率僅為2.3%,明顯低于以往報道。對近年6項臨床試驗薈萃分析顯示,每年每1 000例IPF患者發生IPF急性加重的加權平均數為41次。在STEP-IPF臨床試驗中,當嚴格按照2007年的診斷標準,每年每1 000例IPF患者發生IPF急性加重為40次;當將確診和疑似IPF急性加重(指由于臨床資料缺失而不能確診的IPF急性加重)均包括在內時,則每年每1 000例IPF患者發生IPF急性加重增加到200次。


隊列研究報道的IPF急性加重發生率普遍高于臨床試驗。美國的一項注冊研究顯示,每年每1000例IPF患者發生IPF急性加重為130次。Antoniou和Wells采用Kondoh診斷標準,對肺活檢病理證實的147例IPF患者進行回顧性研究,發現第1年和第2年急性加重的發病率分別為8.5%、9.6%,病死率高達78%。其后,Song等報道了在韓國的一項隊列研究,該研究使用2007年IPFnet診斷標準進行回顧性分析,461例IPF患者第1年,第3年急性加重的發生率分別為14.2%和20.7%,住院病死率達50%。日本一項的隊列研究報道第1年,第2年和第3年急性加重的發生率分別為8.6%、12.6%和23.9%;另一項研究中選取了2001年1月至2010年12月中594例IPF患者進行回顧性研究,顯示10年內IPF急性加重的發病率為9.8%,住院病死率為56.9%,3個月病死率為63.8%。隊列研究報道IPF急性加重發病率多于臨床試驗,可能是將已知原因導致的急性惡化亦歸入急性加重。而臨床試驗中,診斷標準統一,最終診斷需通過中心審核的方法。例如在INPULSIS研究項目中,1年中安慰劑組急性加重發生率為7.6%;其中僅有10%經研究中心審核符合2007年IPFnet診斷標準。在IPFnet組織的3項臨床試驗中,對各研究中心報告的急性加重進行審核后,僅有33%符合2007年IPFnet診斷標準。雖然各種文獻報道的IPF急性加重發生率差異較大,但目前臨床醫師和研究者認為IPF急性加重是比較常見的事件,我們近年來的臨床實踐也發現IPF急性加重發生率有增高的趨勢。


三、IPF急性加重診斷標準演變


從提出IPF急性加重概念后,不同的學者提出過多個IPF急性加重診斷標準。Kondoh等最早提出的急性加重診斷標準為:(1)近1個月內出現氣促加重;(2)動脈血氧分壓提示低氧血癥或氧合指數(PaO2/FiO2)<225 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(3)胸片出現新的肺部浸潤病灶;(4)無明顯的感染或心臟疾病。Akira等提出的診斷標準則規定患者動脈血氧分壓較平時下降>10 mmHg,但部分明確有急性加重臨床過程的患者會因缺乏既往的臨床資料如動脈血氧分壓而被排除在外。2007年IPFnet建議IPF急性加重的診斷標準為:(1)既往或目前診斷為IPF;(2)近30 d內出現不明原因的呼吸困難或惡化;(3)HRCT符合在網狀影或蜂窩影等UIP型基礎上,出現新的磨玻璃影和(或)實變影;(4)氣管內吸出物或BALF無明顯的肺部感染證據;(5)排除左心功能不全、肺栓塞和其他原因導致急性肺損傷。Kondoh和IPFnet的診斷標準均將排除肺部感染列為其中之一。2016年新提出IPF急性加重的診斷標準為:(1)既往或當前診斷為IPF(ATS/ERS標準);(2)1個月內出現典型急性惡化或進展的呼吸困難;(3)HRCT表現為UIP型的基礎上,出現新的兩肺磨玻璃影和(或)實變影;(4)惡化不能完全用心力衰竭或液體負荷過多解釋。


比較2007年IPFnet與2016年診斷標準有以下3點變化:(1)將時間窗30 d內改為表現為典型急性加重為30 d內。多數專家認為,以往將時間窗人為限定在30 d內有些武斷,時間窗應具有一定的彈性,仍然保留一定的精確性,考慮到確實有少數時間窗外的病例;但彈性的時間窗也可能導致臨床試驗有關急性加重定義及臨床試驗終點的異質性,增加了臨床試驗之間比較的困難。(2)1993年Kondoh診斷標準需要排除感染;2007年IPFnet的診斷標準推薦進行氣管內吸取或BALF培養,以排除感染導致的病情加重。但臨床實踐中,多數懷疑IPF急性加重患者因嚴重呼吸困難,難以耐受氣管鏡、支氣管肺泡灌洗、外科肺活檢等有創傷性檢查。依據2007年IPFnet診斷標準這部分患者是不符合IPF急性加重的診斷標準,此類患者只能定為疑似IPF急性加重,限制了部分病例納入IPF急性加重的研究。(3)2016年IPF急性加重診斷標準借鑒柏林的ARDS診斷標準,特別提出需要排除心力衰竭或液體負荷過多;主要考慮到,與其他原因導致的伴有兩肺彌漫性陰影的呼吸惡化相比,心源性肺水腫有獨特的病理及較好的預后。多數學者認為,急性加重的定義和診斷標準,應包含不能用心力衰竭或液體負荷過多完全解釋,具有新發的雙肺磨玻璃陰影和(或)實變影特點的任何呼吸系統事件。


根據IPF急性加重新的定義及診斷標準,對IPF患者出現急性呼吸困難加重,懷疑IPF急性加重的患者建議診斷流程:首先,通過病史,體格檢查,實驗室及胸片檢查,明確有無肺外病變如肺栓塞,充血性心力衰竭,氣胸或胸腔積液等。如無肺外病變,則檢查HRCT(必要時增強)。其次,多學科團隊討論,結合縱向臨床資料及現有臨床特征,確定新的兩肺磨玻璃影和(或)實變影是否符合DAD。如符合DAD者,可診斷IPF急性加重;最后,需要仔細尋找有無如感染,吸入等觸發因素存在。現有的研究結果表明,確實有部分IPF急性加重患者為特發性,可能與獨特的病理生物學有關,但具體機制尚不清楚。此次國際專題工作組建議將急性加重分為已知原因或特發性2個亞類,這有助于將來對相關問題進行深入探索研究。


四、IPF急性加重治療及預防


2015年IPF治療指南更新中有條件推薦吡非尼酮和尼達尼布用于IPF治療,對于急性加重IPF患者仍然維持弱推薦給予全身激素治療,但未建議激素的具體劑量及療程。大多臨床回顧性病例報道,采用靜脈甲潑尼龍500~1 000 mg/d,3 d后改為1 mg-1?kg-1?d-1潑尼松或等效劑量激素繼續治療4~8周,根據患者病情和效果逐步減至維持量。治療后病死率約50%,需要入住ICU患者的病死率高達90%。


2016年國際工作組的專家們對近10年來的相關文獻進行分析后指出,目前氧療及對癥支持治療仍是IPF急性加重的主要治療方法。指出全身大劑量激素治療IPF急性加重尚無臨床試驗的證據支持。雖然不同的治療藥物及策略如糖皮質激素沖擊治療,抗炎制劑和免疫抑制劑(如環磷酰胺、環孢素A及他克莫司),靜脈注射免疫球蛋白,利妥昔單抗結合血漿置換,抗凝等曾用于急性加重的治療,但無隨機對照臨床試驗來證實以上治療方法的效果。其主要存在的問題為回顧性分析、非隨機、無對照組、病例數少等。Tsushima等報道日本人群中,20例IPF急性加重患者使用重組人血栓調節蛋白靜脈注射及高劑量激素,與既往未使用血栓調節蛋白的6例IPF急性加重患者對照組進行比較,發現使用血栓調節蛋白患者,28 d病死率為35%(7/20),氧合改善;而對照組病死率為83%(5/6),但無長期隨訪資料。多黏菌素B血液灌流能夠吸附內毒素,活性氧及多種細胞因子、炎性介質等。日本Tachibana等報道使用多黏菌素B纖維血液灌流結合激素治療可改善IPF急性加重患者氧合,30、60、90 d的生存率分別為47.4%、31.6%和26.3%;但這些報道為觀察性、小樣本、單中心、非隨機對照研究。


近年來如何預防和減少IPF急性加重也受到臨床醫師和研究者的關注,已經有臨床試驗將對IPF急性加重發生率的影響作為次級終點指標之一。早期的一項隨機、雙盲的吡非尼酮2期臨床試驗中,Azuma等觀察到使用安慰劑的35例患者中有5例發生IPF急性加重(14%),而使用吡非尼酮的72例患者未出現IPF急性加重(0%),提示吡非尼酮可能減少IPF急性加重發生;但這一結果,并沒有在隨后的吡非尼酮臨床試驗(如CAPACITY和ASCEND)進一步的證實。在有1066例IPF患者參加的兩項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照的尼達尼布3期臨床試驗(INPULSIS-1和INPULSIS-2)中,主要終點指標是FVC的年下降率,其他兩個次級終點指標之一是出現首次病情惡化的時間。在INPULSIS?-2,首次出現急性加重及至少出現過一次病情惡化的風險,尼達尼布組均明顯低于對照組,且具有統計學差異,而INPULSIS?-1,尼達尼布組與對照組的上述指標無明顯統計學差異。兩項試驗按預先設定合并分析后,尼達尼布組的急性加重或疑似急性加重比例明顯低于安慰劑對照組(P=0.001)。其后,對有關尼達尼布的TOMORROW和INPULSIS?試驗的匯總分析顯示,與安慰劑相比,尼達尼布可以顯著降低IPF急性加重的風險高達47%,匯總分析數據進一步確認尼達尼布在降低IPF急性加重方面能夠獲益。


自1993年提出IPF急性加重的概念后,20多年來IPF急性加重定義及診斷標準幾經變遷,受到越來越多臨床醫師和研究者的關注。臨床醫師對IPF急性加重認識和診斷水平有了明顯提高,但預后仍然極差,如何治療、預防和減少IPF急性加重是今后IPF研究重點問題之一。


來源:劉傳梅,蔡后榮.中華結核和呼吸雜志,2017,40(05): 365-368

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